编者按

2026年10月13日晚，在课程主讲人王初老师的建议和组织下，北京大学《当代科技史》课程邀请约翰斯·霍普金斯大学化学与生物分子工程系Jeffrey J. Gray教授以The Ascent of Rosetta Commons and Advancement of Protein Design（Rosetta Commons之缘起与蛋白质设计的演进）为题，介绍Rosetta Commons的发展历程及蛋白质设计方法的变革。讲座后，Gray教授与北京大学化学与分子工程学院王初教授、斯坦福大学生物工程系Possu Huang助理教授两位老师展开对谈，回忆在David Baker实验室的经历，并与同学们讨论科研合作及人工智能带来的变化。

01 从结构预测到蛋白质设计

Gray教授首先介绍了Rosetta所要解决的蛋白质结构预测问题。蛋白质由氨基酸连接而成，其三维结构与功能密切相关，但如何根据氨基酸序列预测结构，长期以来是研究者面临的难题。围绕这一问题，华盛顿大学Baker实验室于20世纪90年代中后期开始开发Rosetta，探索用计算方法预测蛋白质结构。

他们随后探索了一条相反的路径：先设定目标结构，再寻找能够形成这一结构的序列，并不断优化设计。2003年，Baker团队的Brian Kuhlman等人通过计算设计并实验验证了人工蛋白质Top7，首次实现了自然界此前未发现的全新蛋白质折叠结构。此后，Baker团队持续推进相关研究。2024年，Baker因计算蛋白质设计获得诺贝尔化学奖。

Gray教授指出，蛋白质结构预测与设计面临两个核心难题。一是采样（sampling），即如何在数量庞大的可能结构和序列中，有效寻找候选方案；二是评分（scoring），主要依据相关原理建立能量模型，判断这些方案是否合理。

围绕这些问题，他比较了两种预测蛋白质结构的思路。传统方法主要从物理规律出发，通过计算和搜索，寻找能量上更合理的结构，再与实验结果比较。以AlphaFold、RoseTTAFold为代表的新AI方法，则从大量已知的序列和结构数据中学习规律，用来预测新的结构。

Gray教授还介绍了疫苗、酶及动态蛋白质等方向的进展，这些研究正从设计稳定结构走向实现具体功能。其中一个例子是用于疫苗设计的蛋白质纳米颗粒。研究者通过计算设计，让蛋白质自行组装成微小颗粒，并在表面携带供免疫系统识别的病毒成分。他展示的一种流感候选疫苗，在动物实验中表现出对多种流感病毒的保护作用；采用相关技术的新冠疫苗则已在韩国获批。

02 跨机构合作共同体的形成

随着早期成员离开Baker实验室、在不同大学建立独立团队，如何继续共同使用、开发软件成为新的问题。为了延续合作，他们从2003年前后开始定期聚会，并逐步建立起Rosetta Commons，让不同机构的团队能够继续共享代码、共同改进软件。为了让共享代码真正便于使用，研究者还调整了软件的组织方式，将采样、评分等功能拆分成独立的模块。这样，一个团队开发的方法就能被其他团队用于不同问题，而不必从头重新开发整套工具。

持续合作也需要稳定的经费支持。Rosetta软件对学术研究免费开放，仅向商业用户收取许可费用，所得收入全部重新投入软件维护、学术会议和人才培养，不成为研究者的个人收益。这些经费还被用于资助有助于共同体发展的项目，例如改进软件界面、整合实验数据，以及支持学生前往其他实验室交流。

共同体也重视培养年轻人，帮助他们建立彼此之间的联系。不同实验室的新生可以一起参加编程培训，本科生则有机会通过暑期项目进入实验室研究，并在RosettaCon会议上展示成果。随着会议扩展到不同地区，这一交流网络也逐渐扩大。Gray教授特别提到了刚在北大举行的首届RosettaCon Asia。这次会议汇集了来自中国、美国、韩国、日本等国家和地区的近200名学者，促进了亚洲地区蛋白质设计学术共同体的交流与合作。如今，Rosetta Commons已联系起全球100多个实验室，形成了跨越多个大洲的合作网络。

圆桌对谈：实验室文化、诺贝尔时刻与人工智能时代

随后的对谈环节，三位嘉宾重点围绕实验室文化、斩获诺奖对于Rosetta Commons团队的激励作用，以及AI时代对于Rosetta Commons发展及蛋白质设计领域的机遇和挑战展开交流。

三位老师首先深情回忆了在华盛顿大学 David Baker 实验室充满激情的科研日常。Gray 教授谈到，Baker 是一位精力极其充沛且对科学抱有纯粹好奇心的学者，他几乎每天都会穿梭在实验室的各个工作台前，事无巨细地询问成员们的研究进展。在西雅图得天独厚的自然环境中，与 Baker 一起散步、登山不仅是团队放松身心的方式，更是他们进行高密度脑力激荡和讨论前沿科学问题的特殊方式；王初老师对此深有同感，他补充道，这种高频次、面对面的扁平化交流，给年轻学者带来了不小的挑战，但也成为了推动研究向前突破的动力。Possu Huang 认为，Baker 作为团队的灵魂人物，以其独特的学术魅力，将计算机科学家、物理学家和生物学家聚集在同一个屋檐下，通过多元思维的碰撞，让不同专长的成员通力合作。

谈及得知 David Baker 摘得诺贝尔奖这一历史性时刻，三位嘉宾依旧难掩内心的激动之情。Gray 教授回忆道，在得知喜讯的那一刻自己备受震撼与振奋，随即立刻与世界各地曾并肩作战的同事们互发信息共同庆祝。他特别指出，诺奖不仅是对 Baker 个人学术成就的最高褒奖，更是对整个蛋白质设计社群无数研究者数十年接力努力、开源共享精神的肯定。而当时恰好在出差途中的王初老师，经历则更为“戏剧性”——他的手机瞬间被雪片般飞来的祝贺消息、媒体的紧急采访邀请以及同行间热烈的探讨留言所淹没。这一刻让他深刻感受到，这项从实验室走出的基础性突破，已经在全球科学界乃至全社会引发了何等巨大的共鸣。

在回应同学们关于“开放合作与人工智能时代的蛋白质设计”这一前沿提问时，嘉宾们给出了深刻而客观的见解。Possu Huang 指出，近年来深度学习和 AI 工具的爆发式发展，确实发生了颠覆性的改变，极大地降低了蛋白质设计的技术门槛，让更多非传统背景的人也能参与到这场分子层面的创新中来。然而现有的 AI 技术多擅长处理静态的结构预测，而在更为复杂的动态蛋白质构象变化、人造分子机器运转机制以及复杂代谢系统等方向上，仍存在广阔的幽暗地带。Gray 教授对此进行了补充，在算法狂飙突进的今天，底层的高质量实验数据提取依然是不可或缺的基石。同时，老师们也展现了科学家的社会责任感，郑重提醒大家，随着分子设计技术的日益普及，整个行业必须同步建立严格的生物安全防范意识与伦理使用规范。

整场交流中，三位嘉宾幽默而平易近人的讲述，拉近了顶尖科学团队与青年学子的距离，尤其是当听到几位老师生动再现当年被 Baker 教授“天天追问进度”的“压迫感”，不时让全场爆发出热烈的笑声。在这些会心的笑声中，同学们忽然觉得，看似高不可攀的诺奖团队，其实也有着极其鲜活的实验室日常。这种轻松活跃的氛围，极大地激活了大家对于科学研究的共鸣与热情。

活动最后，三位老师结合自身在 Baker 实验室的成长经历与当前的科研感悟，向在座的同学们寄语。他们鼓励年轻学子不要被既定的专业框架所束缚，要从内心最真实的科研兴趣出发，保持对未知的好奇。更重要的是，在未来的学术道路上，要学会并珍惜与他人开放交流、真诚合作的机会，因为在这个日益复杂的科学时代，最伟大的突破往往诞生于思维的交汇与彼此的相互成就之中。